一、概述

特异性人免疫球蛋白（Hyperimmune globulin，HIG）以具有特异性抗体的血浆为原料，通过单采血浆等方式获得含有高滴度抗体的血浆，进而制备制剂。由于其内含高滴度抗体，针对特定疾病的治疗和预防效果通常优于普通人免疫球蛋白，因此在血液制品体系中具有重要地位。本原则对特免制品提出了一般性药学研究要求，申请人可结合实际研发情况采用其他更有效的方法，但需提供科学合理的依据，确保产品的安全、有效、可控性。

二、适用范围

本指导适用于通过直接筛查献血者血浆或主动免疫获得的特异性抗体血浆所制成的免疫球蛋白制剂，具有共性药理特征与个别特异性差异。国内常见相关品种包括乙型肝炎免疫球蛋白、狂犬病免疫球蛋白、破伤风免疫球蛋白等；给药途径覆盖静脉注射、肌内注射、皮下注射等。

三、一般原则

1）安全性

血液制品具有潜在病毒污染风险，病毒安全控制是质量管理的核心。血浆的采集、检验、贮存、运输、可追溯性以及献浆者的免疫条件需符合相关法规要求。结合产品特征与临床人群，建议开展对关键病原体的筛查研究，关注新发传染病的监测与检测方法更新，推广原料血浆与混合血浆的核酸检测，建立区域性监测与标准化要求。

2）特异性抗体筛查

原料血浆的抗体滴度及特异性水平是决定制品质量的关键。规模化生产下需建立可验证的抗体效价检测方法，建立血浆单份检测与效价结果的可溯源关系。合并血浆、原液及制剂的抗体检测应按公认方法执行，并以参考品为标准开展定量或半定量评估。常用检测手段包括病毒中和试验、免疫标记与免疫扩散等，并在必要时结合中和效价与结合效价的关联分析。

3）生产工艺

工艺开发可参考同类已上市产品，鼓励应用平台化技术与层析纯化以提升纯度，同时慎重评估工艺对病毒灭活/去除能力的影响。病毒灭活与去除验证应符合相关法规要求并结合ICH/WHO等技术指南。生产全过程需建立人员防护与废弃物处置制度，确保在经过验证的灭活/去除步骤下实现生物活性物质与潜在病原体的安全处理。

四、药学研究与评价要点

（一）原料血浆及生产材料

1、血浆来源与质量控制：单份血浆需符合监管部门制定的质量标准；原料血浆需具备合法来源并经过检验检疫，具备血源筛查相关记录与证明材料。免疫程序及抗原剂量等因素决定血浆中抗体浓度与效价，应明确免疫方法及来源信息，并确保知情同意与安全性评估。混合血浆需达到一定数量要求，特免制品通常对献浆池数量有特定要求，原料血浆与合并血浆的特异性抗体含量需在申报阶段设定标准。

2、生产用原材料

严格控制生产用原材料质量，尽量避免动物源性材料。对动物源性材料执行TSE/BSE等风险评估，分离阶段使用的助滤剂、滤膜、滤芯等需设定质量控制标准并检查细菌内毒素、重金属等指标。关注可能混入并对人体造成潜在危害的残留物，必要时设定控制限。

（二）生产工艺

1、原液

特免制品的起始原料为血浆或血浆组分，分离方法包括改良的Cohn法、Kistler–Nitschmann法或其他等效工艺。分离与纯化应在最大程度上保留IgG的理化与生物学特性，尤其要维护Fc段的生物活性。工艺需降低微生物污染风险，关注助滤剂去除、滤材选择及过滤器完整性。不同分离步骤可能带来IgA、IgM的富集，需要在工艺设计中进行控制。层析工艺应优化参数并评估树脂清洁、再生和载量等对最终产物的影响。对乙醇沉淀等方法需严格控制原料质量与工艺参数，确保蛋白质稳定性与收率。工艺开发阶段应识别关键工艺参数并评估不同分离阶段的工艺连续性与匹配性。若已存在相同分离纯化工艺的已上市品，可参照现有数据进行新特免制品的三批规模工艺验证。若临床试验与商业生产存在差异，需开展变更研究并在恰当阶段评估最不利工况下的可行性。

2、制剂

应明确个体用量和批量处方，辅料需符合药用要求且供应稳定。涉及多来源辅料时应开展充分研究；尚未在同类制剂中使用的新辅料需进行全面评估并纳入申报。静脉注射制剂通常不得添加抑菌剂，需对潜在的溶剂（如某些表面活性剂）进行安全性评估。制剂配制工艺需研究并确保半成品与原液的一致性，分装过程中的温度、时间、环境条件需加以控管。若涉及冻干制剂，应提供商业性批次的冻干工艺参数与曲线数据，说明对产品质量及生物学活性的影响。

3、工艺验证

肌注类制品在NDA申报前完成工艺流程与关键参数的确定，需连续生产三批以验证工艺稳定性；静注类制品尽量在确证性临床研究前完成工艺确认与三批次稳定性验证。如临床样品与商业批次在工艺或场地方面存在差异，应考虑开展变更研究。若跨场所生产，应完成多地点的验证研究。

（三）病毒安全与去除/灭活验证

原材料及混合血浆的检测需符合相关药典要求；对特定品种如抗D免疫球蛋白，应确保合并血浆中的某些病毒核酸载量保持在规定限度以下。推荐采用两种不同机制的灭活/去除步骤进行验证，明确工艺条件、控制参数及对产品活性与安全性的影响。若生产工艺发生变更，需评估对去除能力的影响并进行再验证。如已有同工艺步骤的已上市产品且已完成相关验证，在符合要求的前提下，对新产品的病毒灭活/去除验证可适度简化。总体应从流行病学和区域管理角度优化浆站设置、献浆员筛选与筛检流程，确保全工艺的病毒清除能力达到最坏情景下的要求。

（四）质量研究与控制

1、理化特性分析

结合产品类型、制剂形式与开发阶段逐步完善理化特性评估。初期阶段可用于IND申报，NDA阶段需开展对比性理化分析，涵盖抗体完整性、亚类分布等。

2、生物活性

系统开展生物学活性研究，建立结合效价与中和效价的关系。考虑Fc区相关功能，如Fc受体结合、补体激活与吞噬调控等的分析，评估工艺对Fc功能的影响，并开展相关研究（如Fc区唾液酸含量）。

3、纯度与杂质

关注可能影响产品功能的组分，通常要求总体纯度不低于高标准水平。对杂质残留进行系统评估并设定阶段性限度，应用高灵敏度方法进行检测，重点控制IgG聚集体、IgA含量以及不溶性微粒等对临床安全性的潜在影响。对静注制品还需关注抗A、抗B血凝素、FXIa等成分的控制，以防止输注相关不良反应并评估凝血活性风险。对于特殊血浆来源的制剂，需重点检测抗D抗体及其他不良相关指标。

4、质量分析与标准

上市品需符合药典要求，新品在设定质量标准时需考虑给药途径相关的特异性指标，如静注制剂中FXIa、铝离子、IgA等的检测。IND阶段关注抗体效价与有害残留物检测方法，NDA阶段据数据进行多批次统计分析，结合药典要求与同类产品经验，制定原液、半成品与制剂的综合质量标准，必要时设置更为严格的内部控制线。辅料如麦芽糖、聚山梨酯80、甘氨酸等应进入质量标准的控制范围。

5、分析方法与方法学验证

需结合产品特性选择合适分析方法，并完成充分的方法学验证以确保可行性。在IND阶段完成初步的抗体效价与有害残留物检测方法的验证，NDA阶段完成完整方法学验证。验证内容包括准确度、精密度、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性等。若采用非药典方法，应在NDA申报时完成全面验证。对抗体效价方法应建立标准曲线、明确操作流程、标准品制备与标定以及结果判定标准，尽量选用公认方法并结合工作标准品以提高稳定性与可靠性。对有害残留物的检测，需确保方法灵敏度足以检测痕量水平，并提供回收率、线性范围、干扰评估等数据。

6、参考品（标准品）

应建立抗体效价的质控参考品体系，NDA阶段明确参考品来源与关键信息，并确保与临床样品的可溯源性与相关性。若使用国际或国家标准品，应说明具体信息；如使用自制参考品，需提供制备、标定及稳定性等相关研究。

五、稳定性研究

稳定性研究贯穿产品全生命周期，是制定有效期与质量标准的基础。在IND阶段进行初步稳定性评估以支持临床阶段样品质量，NDA阶段完成全面稳定性考察，确定包装材料、贮存与运输条件并制定合理有效期。液体制剂通常需在倒立与立放两种条件下进行稳定性测试；不同密闭系统需分开评估。若引入新的生产地点生产中间体，通常需进行中间体与成品的稳定性研究。Fc区活性作为关键品质指标之一，应纳入稳定性考察。液体制剂还需进行热稳定性与可见异物检查，符合质量标准要求HJC黄金城集团。

六、包装及密封容器系统

需明确内包材来源与控制标准，开展包材相容性与密封性研究，关注浸出物、溶出物、脱落物等限度要求。重点评估内包材（如塞、玻璃瓶）对制剂的影响及相关浸出物。

七、名词解释

- 血液制品：源自人类血液或血浆的治疗性制品，如人血白蛋白、人体免疫球蛋白、凝血因子等。

- 普通人免疫球蛋白（HNIG/多价免疫球蛋白）：通过低温乙醇分离或经批准的其他分离方法从健康人血浆中制得的免疫球蛋白制剂，涵盖静注、肌注与皮下注射等形式。

- 特异性人免疫球蛋白（HIG）：以具有特异性抗体的血浆为原料制备的高滴度免疫球蛋白制剂，血浆来源包括康复患者血浆与经超免疫处理的献血者等。此类制剂需具备至少一种高滴度抗体，用于特定疾病的预防与治疗。

- 抗补体活性（ACA）：血清或组织液中能与补体系统非特异性结合并使其失活的物质，如某些蛋白酶、脂类等。

注：本文对相关术语进行了表述性改写，强调要点与技术要点，以便在遵循监管框架的前提下提升理解与实施的清晰度。